耐药结核病是严重危害人类健康的重大传染性疾病，研发能够对抗耐药结核菌的新药具有重大意义。中国医学科学院抗耐药结核创新药物研究重点实验室黄海洪课题组长期致力于抗耐药结核新药研究，针对结核分枝杆菌细胞壁合成、蛋白质合成及能量代谢等的多种关键靶酶，开展了基于不同机制、多种结构类型的抗耐药结核新药的研发。

近期，黄海洪课题组与英国伯明翰大学Gurdyal S. Besra课题组合作，针对结核分枝杆菌细胞壁合成的关键靶酶DprE1，利用骨架跃迁的药物分子设计策略，发现了结构新颖的噻吩-芳酰胺类DprE1可逆抑制剂，其中化合物25a不仅具有强的体内外及巨噬细胞内抗结核作用，而且对临床分离的耐药菌株有效，具有成药潜质，值得开展进一步研发。相关研究工作于2021年5月在药物化学领域权威杂志Journal of Medicinal Chemistry上以封面论文形式发表，题目为“Discovery of Novel Thiophene-arylamide Derivatives as DprE1 Inhibitors with Potent Antimycobacterial Activities”，药物研究所博士生王鹏旭和英国伯明翰大学Sarah M. Batt为论文共同第一作者，药物研究所李刚、黄海洪和英国伯明翰大学Gurdyal S. Besra为论文共同通讯作者。

此外，黄海洪课题组在噁唑烷酮类抗耐药结核新药发现方面也开展了一些研究工作，设计并合成了新颖的苯并[1,3]噁嗪-噁唑烷酮类化合物，其中化合物20aa不仅具有强的抗结核活性，还具有抗MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），VISA（万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌），VRE（万古霉素耐药肠球菌）等耐药革兰氏阳性菌的活性。该化合物同时具有良好的药代动力学特征，是新型抗菌药物的候选化合物。相关研究成果于2021年3月发表在药物化学领域权威杂志Journal of Medicinal Chemistry，题目为“Identification of Novel Tricyclic Benzo[1,3] oxazinyloxazolidinones as Potent Antibacterial Agents with Excellent Pharmacokinetic Profiles against Drug-Resistant Pathogens”，药物研究所博士生吴永奇为论文第一作者，药物研究所张东峰、黄海洪和广州医科大学孙宁为论文共同通讯作者。

上述两项研究分别得到国家“重大新药创制”科技重大专项、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、国家自然科学基金以及英国医学研究委员会基金的支持。

论文链接：

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00263

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c02153