2022年8月17日，中国医学科学院基础医学研究所许海燕课题组和国家纳米科学中心王琛课题组共同在美国化学会旗下材料与化学综合期刊《ACS Applied Materials & Interfaces》（应用材料与界面）发表了题为“CD123 Antagonistic Peptides Assembled with Nanomicelles Act as Monotherapeutics to Combat Refractory Acute Myeloid Leukemia”（负载CD123拮抗多肽的纳米胶束作为单一药物用于难治性急性髓细胞白血病的治疗）的论文，报道了具有自主知识产权的CD123拮抗多肽及其纳米胶束对难治性急性髓细胞白血病的治疗作用与机制。

急性髓细胞白血病（Acute myeloid leukemia，AML）的治疗一直面临着严峻挑战。由于涉及千余种基因异常和突变，现有基因靶向药物存在靶标有限和覆盖患者比例较低的问题。不同遗传学特征的AML细胞表面会表达某些共同的蛋白分子，特别是在受到化疗药的攻击后，其表达水平会进一步上调，使细胞对化疗药的敏感度降低。因此，针对细胞表达的共性蛋白靶标来设计和开发新药是一个重要的策略。

人类白介素-3受体的α-亚基(IL-3Rα)也称为CD123，在多种类型的AML细胞和白血病干细胞上高表达，可增强白血病细胞对多重集落刺激因子IL-3的敏感性，促进细胞的存活与增殖，并且与AML患者的预后不良密切相关；抑制CD123与IL-3的相互作用，对于白血病的治疗具有重要意义。目前临床上尚无针对此靶点的药物，尽管国际上有若干CD123抗体-药物偶联物进入临床试验阶段，但由于毒副作用等原因尚未获批准进入临床应用。

中国医学科学院基础医学研究所许海燕课题组与国家纳米科学中心王琛课题组合作，根据CD123的氨基酸序列特征，运用多肽聚集趋势和氨基酸之间相互作用的结合能分析方法，设计并合成了具有自主知识产权的拮抗多肽（命名为PO-6），并在此基础上，利用纳米载体修饰技术，将PO-6与两亲性高分子组装，筛选出了最优比例的负载多肽的纳米胶束（命名为mPO-6）（图1）。纳米胶束剂型可将8个PO-6分子组装到一个纳米胶束上，显著提高多肽在生理环境中的溶解稳定性，并提高了多肽与靶细胞的结合能力和拮抗功能，在负载多肽药物方面具有突出优势。mPO-6在基因和蛋白水平上均表现出对CD123/IL-3生物轴的干扰作用，能够与高表达CD123的AML细胞高度结合并有效抑制细胞活性（图2）。

图1. （A）CD123拮抗多肽纳米胶束剂型mPO-6的制备过程示意图。（B）透射电子显微镜观察空胶束和mPO-6（纳米载体与多肽PO-6的质量比为5:1）的形貌特征。

图2. mPO-6对高表达CD123的AML细胞的增殖/存活和凋亡的作用示意图。

在与中国医学科学院血液病医院王建祥教授团队合作建立的难治性AML小鼠模型上，mPO-6作为单一药物显著减少了白血病细胞在小鼠外周血和骨髓中的浸润，有效延长了AML小鼠的中位生存期，展现出该多肽的纳米胶束剂型在难治性AML治疗方面的优势，有望为难治性AML的精准治疗提供一种新的候选药物，具有重要的科学意义和临床转化价值。

本研究工作得到国家重点研发计划（2017YFA0205504）、国家自然科学基金（81870133、51861135103、21721002）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-026）、中国科学院前沿科学重点研究计划（QYZDJ-SSW-SLH048）等项目的资助。基础医学研究所许海燕研究员和国家纳米科学中心王琛研究员为论文共同通讯作者，许仕琳博士后为论文的第一作者。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsami.2c11538