志存高远  静水深流 甄永苏与我国的抗肿瘤药物研究 | 中国医学科学院 北京协和医学院 | CAMS & PUMC
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   六月 07, 2018   浏览:1600 次



志存高远  静水深流

甄永苏与我国的抗肿瘤药物研究

 

现代医学的发展,人类投注了大部分精力用于肿瘤这一顽疾的诊治和药物研发中,致力于在广袤浩瀚的世界里探寻破解肿瘤奥秘的有效物质和成份,这也是甄永苏院士的最重要的人生信条。甄永苏,中国医学科学院北京协和医学院研究员,著名微生物药物学和肿瘤药理学专家,1997年当选为中国工程院院士,是一位在药物研究和教育领域德高望重的大家。

刚接触甄永苏院士,从他语调缓慢的广式普通话和斯文儒雅的谈吐感受到一位谦谦君子的优雅风度。可当你走进他、了解他之后,才能了解他谦逊平和的外表下冷静自持的头脑、深入透彻的思考和科学严谨的研究态度,读懂他内心深处对抗肿瘤药物研究执着探索的热情和为提升公众健康肩负的使命感和责任感。

 

9-2 2007年在青岛S

甄永苏院士

 

我国抗肿瘤抗生素研究的先行者

20世纪50年代,抗生素研究成为国际医药卫生研发的热点,医学科学界开始探寻抗生素对肿瘤是否有抑制作用研究,时任中央卫生研究院(1956年改为中国医学科学院,1957年与北京协和医学院合并,实行院校合一的体制至今)的院长、中科院学部委员沈其震教授敏锐的认识到此项研究对于抗击肿瘤的重要意义,极力倡导并推动该项研究在1955年启动,他将这项艰巨的任务交给了病理学家王蘅文教授和年轻的甄永苏,中国医学科学院在1958年成立抗菌素研究所,甄永苏受委托调到该所全面负责抗肿瘤抗生素项目。

当时国外取得一些抗肿瘤抗生素研发成果,开发的新药对国内的患者而言购买艰难,且价格极其昂贵,病人深受无药可医之苦。对药物研发的热爱和造福民众的责任感,赋予了甄永苏克服重重困难的决心和勇气,他将全部身心放到了抗肿瘤抗生素的研发过程中。

从微生物产物中寻找抗肿瘤活性物质是极具挑战性的课题。自然界微生物种类繁多,微生物的代谢产物极其丰富多样,是发掘新药的宝库,但是在有限的研究基础和条件下,如何在海量资源中挖掘到有效成分,也是摆在研究者面前的难题。

朝气蓬勃的甄永苏充满期望幻想和工作热情,希望很快就能发现新型有效的抗肿瘤抗生素,他从知识储备、实验操作等方面着手,很快沉浸在这项工作中。他经常翻阅专业期刊,时刻关注西方国家研究动向,尽可能全面掌握国际同行的研究进展,开拓思路,增强信心。

研究团队乐观地以为,只要开展足够数量的筛选工作,就有希望能更快找到有效成分,他们制定实施了无比繁杂的研究计划,尝试从土壤的微生物筛选出有效的抗肿瘤抗生素,“外国人从一万个样品中筛选出一个抗肿瘤抗生素,我们要苦干筛选10 万个样品”。在检测之外,还要进行包括制备、分离菌种、挑选菌种、发酵与活性检测等一系列复杂的工序,初步筛选阳性的菌种还需要提纯活性成分,进行理化性质鉴别,以及动物试验疗效评价等一系列程序,这是一项艰苦而复杂的综合性研究工作,经历了曲折艰难的过程。甄永苏和研究组的同事们不敢有丝毫懈怠,不舍昼夜地扎根实验室,大干了三年,筛选的结果不如人意,没有发现一个有应用前景的抗肿瘤抗生素。

面对困难和思想上的压力,甄永苏没有心灰意冷和失去信心,经过更深入的钻研与思考,他逐渐认识到筛选工作中的“数量” 固然重要,但单靠拼数量片面的追求规模,凭热情与干劲却没有准确的研究方法,结果往往收效甚微,不能达到发现新药的预期目标。要找到研究抗肿瘤抗生素的新思路,必须有新的筛选方法。

甄永苏很快冷静下来,将研究重点调整到筛选方法的调整和研究中,经过多年的努力,带领团队在抗肿瘤抗生素研究领域捷报频传,他们找到抗肿瘤抗生素30余种,开发了光辉霉素、争光霉素、平阳霉素、博安霉素、力达霉素和云南霉素等6种抗肿瘤抗生素。其中争光霉素于1971年投产,解除了当时我国肿瘤患者因为价高而无法购买进口药物的困境;平阳霉素于1978 年通过鉴定投产,在临床上取得了对头颈部鳞癌、宫颈癌、绒癌、食管癌等较好的疗效,成为我国临床常用的抗癌药物,并被选为国家基本药物;博安霉素作为国家一类新药,已应用于临床。

甄永苏在抗肿瘤抗生素研究领域的贡献,推动我国抗肿瘤抗生素研究开拓性发展,为广大肿瘤患者找到解除病痛的良药方,带来了战胜肿瘤的希望。

 

4-1 1979年抗菌素研究所肿瘤病毒与药理研究室同事s

1979年抗菌素研究所肿瘤病毒与药理研究室同事

 

探索抗生素筛选新策略

“工欲善其事,必先利其器”。综观抗生素的发展历史,贯穿了天然抗生素筛选方法的创新过程。

筛选抗生素首先要检查的样品是发酵液,它的特点是成分复杂、活性成分的含量往往很低、波动也很大。判断物质是否真正有效,不仅要在发酵液的成千上万的物质筛选中提高准确性,还要识破假阳性和假阴性物质的障眼法,这就对筛选方法提出了很高的要求。研发团队一般由微生物学家、化学家和药理学家组成,当时大家各司其职,但却对如何判断有效性没有可借鉴的经验,甄永苏所在的药理学家队伍勇敢的承担起这项关键任务,他坚持任务导向、求同存异的思路,注重将大家团结统一到共同的目标任务上,另外注重提升自身专业能力,改进研究方法,希望能通过科学判断推进集体的工作进展。

为了精准判断少走弯路,甄永苏在筛选方法创新上也做了大量的探索和努力,他将筛选方法比作筛子,坚信只有用对筛子,才能在大海捞针似的研究工作势如破竹。因此,他的团队在运用国内外通用的筛选方法同时,不遗余力地探索新的筛选方法,努力寻找更加适合使用的筛子。

在20世纪50年代末,甄永苏和同事们创造性的用计算细胞数的方法对实验动物器官引起损害作用进行定量比较,列出详细图表,并命名为“抗组织谱”,这种方法不但灵敏可靠,并且引导他在抗肿瘤抗生素研究领域首站告捷,筛选出光辉霉素、放线菌素和棘霉素等。而后他不断精进,终于摸索出了“精原细胞法”,筛选出新的力达霉素等一系列抗肿瘤抗生素,对于当时抗肿瘤药物研究的瓶颈,有着立竿见影式的突破。

 

3-1 1981-12-18甄永苏(时为美国印第安纳大学医学院客座教授)与美国著名肿瘤生物化学家Weber教授合影S

1981年甄永苏与美国著名肿瘤生物化学家Weber教授合影

 

开展新型抗肿瘤药物研究

甄永苏也是我国单克隆抗体靶向药物研究的中坚力量,在抗击肿瘤地阵地上找寻抑制肿瘤发展地秘密武器,他率先针对肿瘤侵袭转移相关的分子及肿瘤相关的生长因子受体作为靶点,利用高效“弹头”药物,研制系列的小型、高效的单抗药物。

历经传统药物治疗、化疗和放疗、靶向药治疗以及免疫疗法等演变,抗肿瘤药物研究日新月异,近30余年来,以细胞工程和基因工程为基础的抗体工程技术快速发展推动了抗体药物的研发应用。是单克隆抗体因特异性高,性质均一,为治疗癌症带来了希望。

1979 年,甄永苏在美国约翰·霍普金斯大学医学院药理与实验治疗学系访学研究,敏感的感受到单抗研究这一生物技术领域的重大进展的重要意义,着手开展单克隆抗体和白细胞分化的研究。1982 年回国后,率先开展抗肿瘤单克隆抗体靶向药物研究,并先后参与承担国家科技攻关项目、863计划项目和973计划项目等重大课题。

在20世纪80年代后期至90年代初期,国际上单抗研究曾一度面临困境并受到质疑。甄永苏不为所动,坚信单抗药物研究的价值,他深入思考、独辟蹊径,创造性地提出了研制小型、高效偶联物的方向,尝试将单抗与力达霉素等连接,构建了高活性的偶联物。经动物实验显示,对抑制肿瘤都有明显的效果和作用,提升了单抗与药物结合治疗肿瘤的水平。

甄永苏着力开展近年来国际上广泛关注的生化调节剂研究,提出以“核苷转运”作为肿瘤化疗靶点,利用核苷转运抑制剂增强抗癌药物疗效的新策略。并以此为药物靶点,从微生物和中草药中发现了茶多酚、丹酚酸A、大黄素等系列抑制核苷转运活性并可增强药物抗肿瘤作用的物质,为研制用于肿瘤治疗的“生化调节剂”开辟了新途径。

 

4-1 1987年在实验室(新华社记者杨武敏摄)S

甄永苏院士在实验室工作(1987年)

 

不懈求索的探路人

甄永苏一直积极参与国际交流,重视吸收世界各国同行经验为我所用。从大学时代,他就养成了定期阅读国际期刊、了解学科最近进展的习惯,甚至在政治运动频仍的特殊年代,他一直是图书馆的常客,曾在1958 年参加了在莫斯科举行的“国际抗肿瘤抗生素学术会议”,参观莫斯科与列宁格勒的抗生素与肿瘤研究机构,关注国际抗肿瘤药物研究新动向,坚守着学术上的追求。

在我国改革开放初期,封闭的局面一打破,甄永苏就迈出国门,吸收世界同行的研究经验,他在1978年通过国家举办的首批留学人员考试,经中国医学科学院北京协和医学院黄家驷院校长推荐,于1979年作为访问学者赴美国约翰·霍普金斯大学医学院药理与实验治疗学系从事药理和免疫学研究。1981-1982年他转至美国印地安纳大学医学院从事实验肿瘤和生化药理研究,并被邀请参加《癌细胞生物化学》课程的教学工作。在美期间做出了优异的成绩,系主任威伯尔教授在给黄家驷教授的信中给予充分的肯定,写道:“作为客座教授,他在印地安纳大学医学院期间,以勤奋努力的工作,以及癌症化疗研究中的创举性,在我系工作人员中是突出的,他的研究工作是研究者的楷模。我欢迎他随时回来,进行短期或长期的合作研究。”甄永苏回国后,曾分别于1986、1991和1994年数次应邀前往印地安纳大学医学院从事科学研究。在国外的日子,甄永苏始终怀抱着报效祖国的初心,时刻思考如何推进国内研究的开展,利用当时国外的科研环境和条件,抓紧一切机会开展研究,他婉拒国外机构、同行的工作邀请毅然回到国内,将国外所学贡献抗肿瘤药物研究中。甄永苏多次受邀出席国际学术会议作报告,曾被聘请为第八届和第九届“嘌呤和嘧呤人体代谢国际学术会议”的国际委员会委员,还在第十三届国际癌症学术会议、亚洲生物材料与纳米生物技术国际会议等诸多国际学术会议进行学术报告与交流。

 

10-1 1998 甄永苏与在读的博士研究生合影S

1998年甄永苏与在读的博士研究生合影

 

学界精神的传扬者

回顾自己的成长道路,甄永苏感念良师的教导。他在中山大学医学院学习期间,师从于我国知名病理学家梁伯强教授和秦光煜教授,迈入病理学学习的广阔天地中;1954年大学毕业后到当时的中央卫生研究院(中国医学科学院前身)从事实验肿瘤与病理科研,得益于病理学家杨简教授和王蘅文教授严谨的科研训练。开展查文献、做实验、写论文,开展关于化学致癌物质的实验研究,练就了扎实的科研基本功。为科研创新奠定了坚实的基础。师长们的谆谆教诲、悉心指导,甄永苏铭记于心。

当他自己走上教学岗位,他像鸟儿珍惜羽毛一样珍惜自己作为教授的身份,虔诚的传扬着那些曾经滋养过他的成长的那些病理学药理学大家的师承传统。他一直认为,“教授这个岗位,是社会给予的责任和学生的信任,千万不要将师生关系庸俗化的看作老板和雇工的关系,这是对为人师表的亵渎。尊重学生,尊重他们的个性,也是对自己作为老师这一身份的尊重”。作为一位出色的医学教育家。他热心培养人才,先后培养了80余名研究生,其中博士生60余位,成长为抗肿瘤药物相关研究领域的栋梁之才。

在学生眼里,甄永苏是学识渊博的长者,更是勤奋治学的楷模,他醉心于科研、求真务实的作风感染着每一位学生。他勉励励学生要力求做到三个“I”: industrious、informed、innovative,即勤奋、博学、创新。他自己是这样做的,也希望学生在科学实验中,保证试验结果的可靠性和真实性,能够做到不厌其烦,以确保结果的有效性。他还对科研报告怀抱着严谨务实和精益求精的态度,主张提升表达能力,精准表达信息,写好科研报告。他要求学生严守科研道德,告诫学生杜绝虚假、拒绝剽窃,防止学生们在科研道路上犯错误、走弯路。

甄永苏还是学生心目中当之无愧的良师益友,如同一位谦和友善的朋友,常常在为人治学、待人接物方面鼓励指导学生。在对外交流不是很普遍的年代,他激励帮助学生勇敢迈出第一步,将研究论文发表在国外杂志上,增强了学生从事研究和进行国际交流的信心。他经常邀请学生到家中做客,在生活上关心学生成长。他坚忍不拔的精神、和风细雨的风范和谦谦君子风度成为学生成长道路上的典范。

 

10-1 2009年4月与肿瘤研究室同事和研究生合影S

2009年4月与肿瘤研究室同事和研究生合影

 

服务人民初心不改

1931年,甄永苏“九一八事变”不久后的11月在出生于广东省台山县公益埠,这一个是商业兴盛、扼守交通咽喉地的侨乡,现代化城市布局和建筑独具异国风情。甄永苏的父亲是一位广受爱戴的牙科医生,重视子女的教育,甄永苏的兄长也学习医学专业,他自小在尊重知识的家庭氛围中长大,家乡的风土人情也培养他渴望了解世界、学习知识的开放意识和进取精神。然而静谧祥和的生活没有持续很久,日寇的铁蹄踏入广东,战火延烧至他的家乡,甄永苏一家的生活也被裹挟着进入混乱,为了躲避日寇侵略,全家经常逃难到乡下亲戚家,学习生活随之被打乱,他在小学时期曾被迫每年换一所学校,战争时期颠沛流离的艰辛磨练了他的意志,更深切认识到个人的命运与国家的发展息息相关,只有国家强大才有可能能国泰民安。勤奋好学的甄永苏没有放弃学业上的追求,迫切的希望增长本领,立志为国家改变被动挨打的局面做一点事情。少年甄永苏一直勤奋学习,成绩优异。

1949年新中国成立,甄永苏考入中山大学医学院学习,迎来了新的人生起点。大学校园里洋溢着新社会欣欣向荣的气息,“那个时候,新中国刚刚成立,大家都很珍惜学习机会,同学之间也互助互爱。大家学习的目的很明确,不像旧社会只是为了掌握一技之长能够更好的谋生,而是更明确为人民服务的学习目的”,关注民众需求和公共健康,也因此成为他一生奋斗的职业选择。

甄永苏大学阶段的学习演绎了一个勤奋逆袭的过程。与甄永苏一同考入这多南方医学知名院校的同学们,大多来自广州市及周边的重点中学。来自小镇的甄永苏刚入学的时候因为口音有别于广州本地人而被同学们调侃戏称为“台山伯”。对学习充满兴趣的甄永苏却毫不在意,他珍惜向梁伯强、秦光煜等知名教授学习的机会,如饥似渴的在知识的海洋中遨游。甄永苏回忆当时的想法,“就是觉得学习的机会太不容易了,总是想学的更深入一些,老师课上也只是按照平均水平来讲授知识,所以课下就多下一些功夫,才能学精学专”,他意识到德语和英文对医学学习的重要性,课后将老师讲过的晦涩艰深的医学词汇深深的记在脑海里,所以能在老师的课堂提问中对答如流,课余不是就往图书馆跑,就是忙着和同学们模拟课上互相提问,周末跑到广州的旧书店一条街文德路淘医学专业外文二手书、影印本,长期的训练为以后开展病理研究打下了坚实的基础,培养了浓厚的兴趣。当时,在梁伯强教授等学者的推动下,广州公众理念更新,逐渐接受死后进行病理解剖,中山医学院每年尸解数量为全国之冠,为病理学教学提供了良好的教学环境,使得甄永苏和同学们大为受益,水平日益精进。

解放初期,国家亟需补充医学专业师资力量,中山大学医学院因为病理学方面的深厚积累承担了“全国病理高级师资班”的教学和组织工作。师资班选拔学生学习一年,结业后将分配至医学院承担教学工作或到医学科研机构任职。甄永苏病理学成绩优异并且担任课代表,便服从国家需要,放弃了原本选择的临床医学专业,大学最后一年专攻病理学。在人才济济的师资班,他结识了许多志同道合的同行者,同窗之间相互切磋勉励,更奠定了他一生病理学研究的方向,除了他本人,所在的那届师资班日后还走出了顾健人、姚开泰两位院士。

疾风知劲草,智者必怀仁。生命的起始宛若山间潺潺小溪,不免经历风浪乱石、急流险阻,只有像甄永苏这样真正勇敢坚定、胸怀大爱的灵魂才能在这崎岖不断的旅程中,坚守着对造福肿瘤患者和推进我国医学科技发展的初心,以坚忍不拔的精神探寻追索科学真理,由涓涓细流成长为不断向前流淌的河流,汇入医学科技发展和人民健康事业的汪洋大海,奏响了科技报国的华丽人生乐章。

(高翠峰 范晓明)